Ελπίδες στη θεραπεία κωφών παιδιών

Πολλά παιδιά γεννιούνται κωφά επειδή κληρονομούν δύο ελαττωματικά αντίγραφα του γονιδίου OTOF, το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται otoferlin και βοηθά τα τριχωτά κύτταρα στο εσωτερικό αυτί να μεταδίδουν τον ήχο στον εγκέφαλο. Σε μια προσπάθεια να αποκαταστήσουν αυτή τη λειτουργία, επιστήμονες στο Πανεπιστήμιο Fudan στη Σαγκάη ανέπτυξαν μια γονιδιακή θεραπεία που αφήνει τώρα τέσσερις στους πέντε ασθενείς που τη λαμβάνουν με κάποια ακοή, αναφέρει το MIT Technology Review.

«Ήμασταν πολύ προσεκτικοί και λίγο νευρικοί γιατί ήταν μια παγκόσμια πρωτιά», λέει ο Yilai Shu, χειρουργός και επιστήμονας στο Πανεπιστήμιο Fudan στη Σαγκάη που ηγείται του πειράματος. Η ομάδα του ξεκίνησε τη θεραπεία τον περασμένο Δεκέμβριο, μετά από χρόνια που πέρασε στην ανάπτυξη τεχνικών και στη δοκιμή ενέσεων αλληλουχιών γονιδίων σε αμέτρητα ποντίκια και ινδικά χοιρίδια.

Στις ΗΠΑ και την Ευρώπη, η γονιδιακή θεραπεία έχει σημειώσει σημαντική επιτυχία, συμπεριλαμβανομένης της αποκατάστασης περιορισμένης όρασης σε άτομα με γενετικά αίτια τύφλωσης. Τώρα η μελέτη του Shu, στην οποία συμμετείχαν έως και 10 παιδιά, μπορεί να θεωρηθεί το πρώτο εγχώριο επίτευγμα θεραπείας γονιδιακής θεραπείας στην Κίνα , καθώς και η πιο δραματική αποκατάσταση της χαμένης αίσθησης .

Αυτή η διαδικασία στοχεύει στην προσθήκη ενός λειτουργικού αντιγράφου του γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη otoferlin. Λόγω του μεγάλου μεγέθους του γονιδίου – έχει μήκος περίπου 6.000 “γράμματα” DNA – πρέπει να χωριστεί σε δύο μέρη και το καθένα χωριστά να συσκευαστεί σε εκατομμύρια αντίγραφα, δημιουργώντας έναν αβλαβή ιό που λειτουργεί ως “αγγελιαφόρος” που παρέχει τη θεραπεία. Στη συνέχεια, ο Shu εγχέει προσεκτικά τις «φορτωμένες» αλληλουχίες του ιού βαθιά σε έναν γεμάτο με υγρό θάλαμο σε ένα μέρος των αυτιών των παιδιών που ονομάζεται κοχλίας. Ο Shu λέει ότι μόλις μπουν στο σώμα, αυτά τα δύο κομμάτια DNA επανέρχονται μαζί για να σχηματίσουν ένα πλήρες γονίδιο ικανό να κατευθύνει την παραγωγή της πρωτεΐνης otoferlin που λείπει.

Τα γενετικά αίτια ευθύνονται για το 50-60% της απώλειας ακοής στα παιδιά και έως και το 8% αυτών των περιπτώσεων οφείλονται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο OTOF. Περίπου 20.000 άνθρωποι πιστεύεται ότι επηρεάζονται στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Ηνωμένο Βασίλειο, τη Γερμανία, τη Γαλλία, την Ισπανία και την Ιταλία.

Η αμερικανική εταιρεία Regeneron ανέφερε πρόσφατα παρόμοια επιτυχία του πρώτου ασθενή που υποβλήθηκε σε γονιδιακή θεραπεία. Η παγκόσμια δοκιμή CHORD Φάσης 1/2 που διερευνά τη γονιδιακή θεραπεία otoferlin (DB-OTO) αντιπροσωπεύει το πρώτο πρόγραμμα ακοής της Regeneron. Μάλιστα, στις 26 Οκτωβρίου, η εταιρεία ανακοίνωσε τα πρώτα θετικά αποτελέσματα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας στον πρώτο ασθενή (ηλικία <2 ετών) που έλαβε θεραπεία σε αυτή τη φάση.
Σύμφωνα με δελτίο τύπου της εταιρείας, σε αυτή τη μελέτη, το παιδί έλαβε μια ενδοκοχλιακή ένεση DB-OTO στο ένα αυτί και έδειξε βελτίωση στις ακουστικές αποκρίσεις σε προγραμματισμένες επισκέψεις παρακολούθησης, ιδιαίτερα την έκτη εβδομάδα. Το ABR (ακουστικά προκλητά δυναμικά), ένα κλινικά αποδεκτό φυσιολογικό μέτρο ακουστικής ευαισθησίας, συχνά απουσιάζει σε ασθενείς με κλασική απώλεια ακοής που σχετίζεται με την otoferlin και απουσίαζε και στα δύο αυτιά του παιδιού κατά την έναρξη.

Η γονιδιακή θεραπεία DB-OTO αναπτύχθηκε αρχικά σε συνεργασία μεταξύ της Regeneron και της Decibel Therapeutics με έδρα τη Βοστώνη. Τον Σεπτέμβριο του 2023, η Regeneron εξαγόρασε την Decibel Therapeutics, ενισχύοντας αυτή τη μακροχρόνια συνεργασία.

Η Decibel Therapeutics και η Akouos στη Βοστώνη δοκιμάζουν πειραματικές θεραπείες για παιδιά με σοβαρή απώλεια ακοής που προκαλείται από αλλαγές στο γονίδιο OTOF. Μια τρίτη εταιρεία, η Sensorion στη Γαλλία, ετοιμάζεται να ξεκινήσει μια παρόμοια μελέτη στην Ευρώπη. Στόχος όλων των εταιρειών είναι να παραδώσουν λειτουργικά αντίγραφα αυτού του ελαττωματικού γονιδίου στο εσωτερικό αυτί.

«Θέλουμε να αποκαταστήσουμε την κανονική ακοή σε όλες τις συχνότητες, ώστε αυτά τα παιδιά να μπορούν να ακούν νωρίς, να μάθουν να μιλούν και να μπορούν να αλληλεπιδρούν με το περιβάλλον τους σε όλο το φάσμα και το φάσμα των ήχων», λέει στο WIRED ο Βασίλης Βαλαγιαννόπουλος, αντιπρόεδρος και διευθυντής. κλινική έρευνα και ανάπτυξη στην Decibel Therapeutics.

«Η ακρόαση είναι μια πολύπλοκη διαδικασία που περιλαμβάνει χιλιάδες αισθητήρια τριχωτά κύτταρα στο εσωτερικό αυτί. Όταν τα ηχητικά κύματα χτυπούν αυτά τα κύτταρα, δονούνται και απελευθερώνουν έναν χημικό αγγελιοφόρο που ονομάζεται νευροδιαβιβαστής. Αυτή η χημική ουσία εκκινεί ένα ηλεκτρικό σήμα στο ακουστικό νεύρο, το οποίο αποστέλλεται στο τμήμα του εγκεφάλου που ερμηνεύει τον ήχο. Το Otoferlin δρα ως διακόπτης που ελέγχει την απελευθέρωση αυτού του νευροδιαβιβαστή – προσθέτει ο Dr. Βαλαγιαννόπουλος. «Αν αυτός ο διακόπτης σπάσει, ο ήχος θα χτυπήσει αυτά τα κύτταρα και η χημική ουσία δεν θα απελευθερωθεί», λέει. “Εάν διορθώσουμε τον διακόπτη, επαναφέρουμε ολόκληρο το κύκλωμα.”

Η μεταφορά γονιδίων σε αυτά τα κύτταρα απαιτεί τη δημιουργία μιας μικρής τομής πίσω από το αυτί και την έγχυση του φαρμάκου στον κοχλία, το σπειροειδές τμήμα του εσωτερικού αυτιού. Εδώ τοποθετούνται επίσης κοχλιακά εμφυτεύματα, τα οποία διεγείρουν το ακουστικό νεύρο χρησιμοποιώντας ηλεκτρόδια και επιτρέπουν σε μερικούς ανθρώπους να αντιλαμβάνονται και να επεξεργάζονται ήχους χωρίς να παρέχουν φυσική ακοή. Οι ειδικοί λένε ότι η γονιδιακή θεραπεία είναι ελκυστική επειδή μπορεί να οδηγήσει σε πιο φυσιολογική κατανόηση της ομιλίας και σε εκτίμηση πραγμάτων όπως η μουσική και πιο περίπλοκα ηχητικά τοπία.

Επειδή τα κοχλιακά εμφυτεύματα μπορούν να βλάψουν τα ευαίσθητα τριχωτά κύτταρα του εσωτερικού αυτιού, οι εταιρείες που διεξάγουν την τρέχουσα έρευνα αναζητούν παιδιά που δεν έχουν κοχλιακά εμφυτεύματα.

Η Decibel Therapeutics θα εγγράψει έως και 22 παιδιά στις ΗΠΑ, το Ηνωμένο Βασίλειο και την Ισπανία και θα τα παρακολουθήσει για πέντε χρόνια. Ο Akouos σχεδιάζει να εγγράψει έως και 14 συμμετέχοντες σε νοσοκομεία στις ΗΠΑ και την Ταϊβάν και η μελέτη θα διαρκέσει δύο χρόνια. Ωστόσο, εκπρόσωποι και των δύο εταιρειών αρνήθηκαν να παράσχουν πληροφορίες εάν κάποιος από τους συμμετέχοντες είχε ήδη υποβληθεί σε γονιδιακή θεραπεία.

Δεν είναι η πρώτη φορά που ερευνητές δοκιμάζουν γονιδιακή θεραπεία για τη θεραπεία της απώλειας ακοής. Η ελβετική φαρμακευτική εταιρεία Novartis ξεκίνησε μια μελέτη το 2014 στην οποία συμμετείχαν ενήλικες με σοβαρή απώλεια ακοής που προκαλείται από βλάβη στα αισθητήρια τριχωτά κύτταρα. Ο στόχος αυτής της δοκιμής ήταν να παράσχει ένα γονίδιο που μετασχηματίζει τα υποστηρικτικά κύτταρα γύρω από τα κατεστραμμένα κύτταρα σε νέα τριχοειδή κύτταρα. Ωστόσο, η εταιρεία ανέστειλε τη μελέτη το 2019 όταν οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι συμμετέχοντες δεν παρουσίασαν σημαντική βελτίωση στην ακοή.

Αν και η τρέχουσα έρευνα επικεντρώνεται σε έναν σπάνιο τύπο κώφωσης, οι επιστήμονες της εταιρείας πιστεύουν ότι άλλες γενετικές μεταλλάξεις που προκαλούν κώφωση θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν με γονιδιακή θεραπεία.